性肾脏疾病(Chronic kidney disease,CKD)在60岁以上美国人中的发病率已达到了四分之一,显著缩短了患者的寿命。而目前可获得的少数CKD治疗药物也只能适度拖延疾病向着肾衰竭发展。研究小组发现了CKD形成的一个方面,由此指出了一个有前景的新治疗策略。
纤维化是对于慢性肾压力所产生一种病理反应,包括纤维化胶原蛋白的异常累积,毛细血管丧失,重要肾细胞——肾小管上皮细胞相继死亡,以及其他一些逐渐降低肾脏过滤血液能力的改变。我们发现受累肾细胞中的一种能量生成缺陷在CKD的形成中起关键作用。在小鼠模型中恢复这些细胞的能量供应可很大程度上阻止CKD的一些体征。
我们发现在正常情况下,肾小管上皮细胞优先利用脂肪酸氧化来作为它们的能量来源。在CKD情况下,即便当脂肪酸代谢下降时,这些细胞也没有转为燃烧葡萄糖来生成能量。
研究人员比较了纤维化以及正常人类肾脏组织样本的基因活动模式。他们发现在纤维化样本中一些异常的基因网络模式与炎症有关联,支持能量代谢的基因网络活性急剧下降。事实上,人们早就已经知道炎症是CKD的一个因子。调查两种形式的能量代谢:葡萄糖氧化和脂肪酸氧化,它们看起来在纤维化样本中显著减少。
研究人员还发现了一些证据,证实肾小管上皮细胞中脂肪酸代谢关闭很大程度上是由于生长因子TGFβ所引起。众所周知,这一因子可以促进纤维化,与高血糖水平、高血压和炎症——CKD所有的触发因素有关联。
研究小组检测了几种肾纤维化小鼠模型,再次发现支持脂肪酸代谢的一些基因活性显著降低。研究人员还发现了强有力的线索,表明丧失细胞燃料是纤维化过程的一个驱动因素。在一些小鼠模型中,脂肪酸代谢下降出现在纤维化征兆之前。在一些人类肾小管上皮细胞中,人为地减少脂肪酸代谢可以快速导致纤维化样征象,包括脂肪分子累积和许多受累细胞死亡。以往研究人员猜测,脂肪在肾细胞中累积是导致CKD纤维化中细胞死亡的一个重要原因。利用肾小管上皮细胞中发生脂肪堆积的小鼠模型,Susztak证实脂肪累积产生的影响极小。当脂肪酸代谢下降时细胞中的能量丧失则是导致纤维化的一个较为重要的因素。
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